出国看病 多发性骨髓瘤患者出现BCMA基因缺失

时间：2021-05-12 20:18

B细胞成熟抗原(BCMA)不仅是许多免疫治疗的靶点，而且也是多发性骨髓瘤(MM)的生物标志物。出国看病服务机构携康国际了解到，在最近发表的一项研究中，德国维尔茨堡大学的LeoRasche小组报告了参与KarMMa临床试验(NCT 03361748)的MM患者的不可逆KarMMa丢失情况，并在抗-BCMACART细胞治疗后出现了恶化，其结果发表在"自然医学"杂志上。

　　在这项研究中，作者对正在进行的KarMMa II期临床试验(NCT03361748)的71岁男性免疫球蛋白G(IgG)-κMM患者的BCMA丢失情况进行了深入分析。磁共振成像(MRI)显示了患者在接受治疗之前位于骨盆和脊柱的多个病灶以及左腋窝区域的EMD。用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴清除后，向患者体内输入450×106 CAR + T细胞，患者经历了I级细胞因子释放综合征。 1个月后，M蛋白从4.2μg/dl下降至0.8μg/dl。此外， MRI显示局灶性病变和EMD完全消失。经过3个月的随访，根据国际骨髓瘤工作组的指导方针，M蛋白进一步降低至0.2μg/dl，并且仍未检出MRD，这与非常好的疗后反应相符。但是，MRI检测发现一名患者左腋窝区域存在一个大小为0.8 cm的单个淋巴结，怀疑为早期局部复发。 CAR-T细胞输入后五个月，部分患者出现明显复发，M蛋白水平为3.8 g dl-1，骨髓浆细胞浸润(BMPC)达到90%，广泛的EMD影响淋巴结，肝脏和脾脏。细胞动力学分析显示CAR T细胞的大量扩增，患者在两周后因难治性疾病死亡。
　　为了阐明抗BCMACART细胞疗法复发的潜在机制，作者使用单细胞RNA测序调查了试验早期和进展后收集的骨髓样本。结果显示：TNFRSF17在基线时在骨髓瘤细胞中高水平表达，但在进展时几乎无法检测到。使用免疫组织化学在蛋白水平上证实了基因表达结果。其他浆细胞标志物和潜在的免疫治疗靶标，例如CD38和SLAMF7，在进展过程中仍稳定表达。尽管所有出现恶化的细胞均为TNFRSF17隐形，但作者仍注意到这些细胞转录组水平的异质性，并将其进一步分为八类，例如高度增殖性细胞(MKI67)或CD27+细胞。此外，作者注意到与治疗初期相比，复发时骨髓浸润性T细胞中的耗竭标志物表达增加。
　　此外，据出国看病服务机构携康国际了解，作者还研究了导致TNFRSF 17基因完全失活的分子机制，对MM细胞在发病过程中的全基因组进行了测序，发现了许多基因组畸变，包括1q扩增、1p缺失、TP 53双等位失活和p53双等位失活、复杂的IgH-MYC重排等，结果表明，在16号染色体上存在21.32MB的杂合性缺失(Mb)和91 Kb(Kb)的纯合缺失，这导致了TNFRSF 17基因在16p13.13中的缺失。这些数据提示BCMA-的基因组机制在治疗后观察到了细胞的进展。
　　作者认为TNFRSF 17(BCMA)纯合子缺失克隆是一种潜在的免疫逃逸机制，168例MM患者中有37例TNFRSF 17杂合子缺失，33例超单倍体MM患者中有28例未接受BCMA靶向治疗，理论上，TNFRSF 17杂合子缺失可能是免疫治疗后BCMA抗原丢失的危险因素。

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